Nuovo modo di diffusione della
sinucleina in Parkinson e sinucleinopatie
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 04 febbraio
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La progressione di malattie neurodegenerative è
promossa dalla trasmissione cellula-a-cellula con susseguente amplificazione
delle proteine patologiche. La maggior parte della ricerca su questi processi è
focalizzata sui “semi proteici patologici”, ma rimane ancora scarsamente
compreso come le controparti normali delle proteine patologiche, convertite in
forme patologiche durante la trasmissione, regolino la trasmissione stessa.
Shujing Zhang con ventitré colleghi ha condotto uno studio
sperimentale per indagare questo ambito, specificamente indagando l’α-sinucleina
non patologica. I ricercatori hanno rilevato in colture cellulari che la
fosforilazione dell’α-sinucleina (α-Syn) solubile
non-patologica, in siti precedentemente identificati, influenza drammaticamente
l’amplificazione dell’α-sinucleina patologica, centrale nella neuropatologia
della malattia di Parkinson e di altre α-sinucleinopatie.
(Chen
Q-Q., et al., Post-translational modifications of soluble α-synuclein
regulate the amplification of pathological α-synuclein. Nature Neuroscience – Epub ahead
of print doi: 10,1038/s41593-022-01239-7, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurology, David Geffen School of
Medicine, University of California at Los Angeles (UCLA), Los Angeles, CA (USA);
Department of Chemistry, School of Art and Sciences, University of Pennsylvania,
Philadelphia, PA (USA); Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania,
Philadelphia, PA (USA); University of Pennsylvania, Philadelphia, PA (USA);
Institute for Cognitive Neurodynamics, East China
University of Science and Technology, Shanghai (Cina);
School of Mathematics, East China University of Science and Technology,
Shanghai (Cina); Section of Neuropathology, Ronald
Reagan UCLA Medical Center and David Geffen School of Medicine, University of
California at Los Angeles (UCLA), Los Angeles, CA (USA); Laboratory of
Molecular and Chemical Biology of Neurodegeneration, Brain Mind Institute of Technology,
Lausanne (Svizzera); Department of Biochemistry and
Molecular Biophysics, Washington University St Louis, St Louis, MO (USA).
Inclusioni filamentose come i corpi di Lewy, i
glomeruli neurofibrillari e i corpi di Pick sono contrassegni morfologici
microscopici di alcune fra le principali malattie neurodegenerative,
particolarmente delle forme ad esordio tardivo. I corpi di Lewy sono costituiti
dalla proteina α-sinucleina, mentre i glomeruli neurofibrillari, ossia le tangles della malattia di Alzheimer, e i
corpi di Pick sono formati dalla proteina associata ai microtubuli tau.
Mutazioni nel gene dell’α-sinucleina (SNCA) o un aumento nel numero
di copie causa le forme a eredità dominante della malattia di Parkinson e della
demenza a corpi di Lewy.
La famiglia delle sinucleine
umane è costituita da tre membri: α-sinucleina, β-sinucleina e γ-sinucleina,
che hanno una lunghezza che varia da 127 a 140 aminoacidi di lunghezza e sono
identiche per il 55-62% della sequenza, con una simile organizzazione dei
domini; α-sinucleina, β-sinucleina e γ-sinucleina sono
codificate tre geni localizzati sui cromosomi 4q23 (SNCA), 5q35 (SNCB)
e 10q21 (SNCC).
Le sinucleine sono proteine
leganti i lipidi. Per molto tempo si è creduto che questi polipeptidi avessero
una struttura poco ordinata. Si è poi dimostrato che l’α-sinucleina nativa
è un omotetramero con una conformazione prevalente ad
α-elica. Nel 1997 fu identificata una mutazione missense
(A53T) in SNCA quale causa di una forma di malattia di Parkinson
familiare a eredità dominante con una patologia a corpi di Lewy. Successivamente
furono identificate altre due mutazioni missense
(A30P, E46K).
Torniamo allo studio qui recensito.
Shujing Zhang e colleghi, come si è accennato più sopra, in
cellule in coltura hanno rilevato che la fosforilazione dell’α-sinucleina
fisiologica nei siti identificati in precedenza incideva in modo massiccio sull’amplificazione
dell’α-sinucleina patologica, in una maniera specifica per conformazione e
siti di fosforilazione.
Un passo cruciale dello studio è consistito nell’identificazione
di modificazioni post-traduzione. I ricercatori hanno posto in essere analisi
LC/MS sull’alfa-sinucleina purificata dalla malattia di Parkinson e altre α-sinucleinopatie,
identificando molte nuove modificazioni post-traduzionali (PTM) dell’α-sinucleina.
Oltre alla fosforilazione, anche l’acetilazione dell’α-sinucleina solubile
modificava la trasmissione dell’α-sinucleina patologica in una maniera
specifica per il sito e la conformazione. Inoltre, la fosforilazione dell’α-sinucleina
solubile poteva modulare le proprietà di “semi” dell’α-sinucleina
patologica.
Questo studio costituisce la prima analisi
sistematica di come le PTM dell’α-sinucleina solubile influenzino la
diffusione e l’amplificazione dell’α-sinucleina patologica, con conseguenze
sulla progressione della malattia.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-04 febbraio 2023
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